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如何系统性轻链型淀粉样变性

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发表于 2020-1-8 09:43 | 显示全部楼层 |阅读模式

淀粉样变性A是由于淀粉样蛋白沉积在细胞外基质造成沉积部位组织和器官损伤的一组疾病可累及肾脏、心脏、肝脏、皮肤软组织、外周神经、肺、腺体、血管等多种器官和组织。至今发现大约有种不同蛋白质沉积导致不同类型淀粉样变性疾病的发生而系统性轻链型AL型淀粉样变性是临床最常见的一种类型国家报道约占所有淀粉样变性的左右而我国单中心数据显示所占比例高达。基于这个原因,可以推测非整倍体的市场反馈会越来越好,也正是其能够发展起来的重要原因之一。


来国际上以美国梅奥医学中心和英国血液病学会标准委员会为代表的几个研究机构已从机制上不断探索上不断改进使得更多的患者能够获得更好的疗效、更长的期拥有更高的生活质量。目我国对AL型淀粉样变性的认识也得以深化和两个诊治指南相继发布[]促进了临床医师规范化诊治水平的全面提升。提高对AL型淀粉样变性的认识尽量做到早发现、早诊断进而早是临床医师需要格外关注的临床课题。我们将通过例AL型淀粉样变性患者的诊治经过阐述笔者对AL型淀粉样变性的思和。

患者男岁。因&;间断性水肿余反复晕厥发作个&;于就诊于我院心内科。患者因&;尿感染&;时查尿常规提示尿蛋白++后间断出现双下肢水肿口服中药等对症未好转。个在家中做家务时突发晕厥意识四肢抽搐持续~ 后意识恢复。当地行心电图检查示室性早搏完全左束支传导阻滞;行冠脉造影未见狭窄造影术中窦性停搏后自行恢复窦性心律;动态心电图检查:窦性心律偶见房性早搏多源室性早搏次广泛壁异常Q波室内传导阻滞ST-T改变。而后院外晕厥再发作数次为进一步诊治收治我院心内科。入院后完善检查心电图示胸导Q波改变V-V完全性室内传导阻滞ST短提高V-VT波改变Q-T间期延长;心脏彩超示左心室肥厚室间隔厚度 左心室后壁厚度 二尖瓣退行性变伴轻度关闭不全主动脉瓣退行性变伴轻度关闭不全左心室舒张功能减退LVEF ;行血常规、肝肾功能、凝血功能、甲状腺功能、肿瘤标志物、抗可溶性抗原自身抗体、红细胞沉降率、病毒相关指标、心功能、腹部超声、肺部CT等相关检查结果显示:白蛋白 LN端脑钠肽体NT-BNP  L肌钙蛋白ITI &;L肌钙蛋白TTT 肾小球滤过率估计值GFR   尿蛋白总量  其中尿白蛋白  余未见异常。

结合低蛋白血症、大量尿蛋白考虑&;肾病综合征&;明确请肾内科会诊肾脏穿刺活检病理:肾淀粉样变的肾脏病理改变;刚果红染色阳性;免疫组化&;+&;-;诊断为肾脏AL型淀粉样变性。在此过程中给予利尿等纠正心功能不全再次晕厥发作次同时请我科会诊。结合患者心脏表现及相关检查结果追问病史患者存在长期血压偏低[ H]考虑同时存在心脏淀粉样变性。但由于无心肌活检设备无法行心肌活检考虑需尽快缓解患者晕厥情况同时也为了降低化疗风险及不可预知不良预后行心室永久起搏器同时进一步完善M蛋白鉴定、血清免疫球蛋白定量、 尿轻链、血清游离轻链FLC、骨髓象、骨髓活检刚果红染色、骨髓免疫组化检查结果显示:血清和尿M蛋白鉴定未见异常;FLC &;  L&;  L&;&; ;尿&;  L&;  L&;&; ;骨髓浆细胞比例形态正常;免疫组化未见明显异常;FISH检查未见异常;骨髓活检刚果红染色阴性;骨骼X线平片未见异常。综上明确诊断为系统性AL型淀粉样变性累及心脏、肾脏分期Ⅲ期梅奥分期修订版。

于安置心室永久起搏器术中突发Ⅲ度房室传导阻滞继而发生室颤立即体外J除颤后窦性停搏给予胸外按压 恢复窦性心律股静脉植入临时心室起搏器右心室心尖部植入心室永久起搏电极。术后 转入我科。首先给予VD硼替佐米 静脉给药;地塞米松 ;、、、天方案同时给予利尿等对症支持。患者接受VD方案个疗程后达部分缓解PR个疗程后达非常好的PRVGPR。评估靶器官缓解程度肾脏 尿蛋白总量 L下降达到;心脏NT-BNP降至 L复查心脏超声示左心室肥厚室间隔厚度 左心室后壁厚度 左心室射血分数LVEF较均有改善。但患者在个疗程后出现水样腹泻每次考虑硼替佐米不良反应可能性大但肠道淀粉样变性不能排除患者不接受肠镜及病理等检查。此时患者希望能尽可能口服因此拟定更改以免疫调节剂来那度胺为主方案但需兼顾患者耐受性综合考虑后给予RCP来那度胺 ~天环磷酰胺 泼尼松隔 方案。经过个疗程RCP方案获血液学完全缓解CR靶器官进一步缓解在个疗程后血清白蛋白升至 L 尿蛋白总量 L其中白蛋白降至 L;NT-BNP降至 L一般状况明显改善未曾发生晕厥、腹泻等不适血压稳定在 H生活自理左心室肥厚室间隔厚度 左心室后壁厚度 LVEF 美国纽约心脏病协会NYHA心功能分级级生活质量明显提高目仍接受RCP方案每个随访次。

该患者是例病程较长但起病急骤、诊断有难度的系统性AL型淀粉样变性患者其中以肾脏和心脏受累严重。在诊断明确后先后接受硼替佐米和来那度胺为主的方案疗效较好。尽管诊断时为Ⅲ期但本例患者目总OS时间已达到个靶器官功能仍在进一步缓解中是比较成功的病例。但回顾患者起病过程曾&;间断水肿余并有尿蛋白&;由于对此病的认识不足无论当地医师和患者均忽略此状况延误诊断。反复晕厥发病度极高若不及时置入心脏起搏器及后续衔接系统化疗很难想象患者预后情况。因此就本例患者的整个诊治过程有较多值得深入思考和讨论的问题:

AL型淀粉样变性可累及多个脏器因此临床表现形式多样的患者以乏力起病这主要归因于纳差、厌食导致营养不良约的患者在就诊时体重下降明显。有些患者起病隐匿出现不明原因的眼眶周围和颈部皮肤松弛部位的皮肤紫癜和瘀斑、舌体肥大指甲萎缩脱落和毛发脱落等尽管所占比例不超过均需要本病的可能。肾脏、心脏是受累频率最高的器官其次为肝脏、周围神经、胃肠道等。如果患者出现肢体水肿和尿中泡沫增多大量蛋白尿且以白蛋白为主或表现为肾病综合征多不伴血尿;或者活动后气短、肢体水肿、腹水、晕厥等性心功能不全表现非缺血性心肌病变伴或不伴充血性心力衰竭、不明原因的血TTI和NT-BNP升高;轻微肝区不适或疼痛或无症状而影像学发现肝大血清胆管酶例如碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶升高;对称性的四肢感觉和或运动性周围神经病低血压尤其是体位性低血压或既往高血压而期血压正常或偏低;上腹不适、消化不良、腹泻、便秘、吸收不良综合征和消化道出血等以上涉及各个脏器的临床表现均应考虑AL型淀粉样变性的可能。

本例患者因&;间断性水肿余反复晕厥发作个余&;外院多次就诊未能明确原因。追溯病史患者来我院就诊的已出现蛋白尿进而出现不明原因反复晕厥且存在左心室、室间隔肥厚心电图多导联病Q波LVEF降低长期低血压病史经过利尿、改功能等同时仍发生晕厥应该考虑到本病的可能且尿中存在大量蛋白白蛋白为主更需高度怀疑AL型淀粉样变性的可能。尽管本患者明确诊断后疗效较好但能更早诊断也必将有着更好的预后。

本例患者肾脏病理活检结果提示淀粉样变性而后完善免疫固定电泳、尿轻链及FLC等相关检查。尽管免疫固定电泳阴性尿轻链均升高比值未见异常但是FLC异常了单克隆浆细胞的存在且受累的&;轻链接 L提示预后不良。在AL型淀粉样变性的发生中&;轻链受累与&;轻链受累发生频度比为∶该患者为&;轻链型增高为主提示AL型淀粉样变性诊断的可能性更大。进一步行骨髓检查示浆细胞比例为且形态正常。骨髓免疫表型和活检未见异常由于骨髓浆细胞较低FISH结果未见异常。根据累及的靶器官为肾脏和心脏的临床表现应完肌活检进行刚果红染色这也是心脏淀粉样变性诊断的金标准。但目全国能开展的单位非常有限而且也要根据患者的耐受性来定而心脏MRI检查由于需要相关软件分析目常规开展的单位也有限。结合本例患者临床表现心电图、心脏彩超以及血清NT-BNP检查均异常从一论考虑心脏病变应由淀粉样变性所致。

AL型淀粉样变性作为一种系统性疾病必须对患者进行全面的评价无论是国外还是国内指南均有较为明确的尤其是国内发布的共识与指南中明确了所需进行的必查项目和选查项目。值得强调的是在选查项目中强烈有条件的单位开展骨髓瘤的流式细胞术及FISH。

AL型淀粉样变性组织病理特征是由于淀粉样蛋白沉积器官所致。淀粉样蛋白在电镜下表现为直径~ 、无分支、排列紊乱的纤维丝状结构典型的特征是经过刚红染色呈砖红色偏振光显微镜下呈现苹果绿色双折光在X线衍射显微镜下可见其&;片层结构[]。在活检组织的轻链&;或&;抗体免疫组化或免疫荧光检查结果为单一轻链阳性。

AL型淀粉样变性浆细胞克隆通常相对惰性且在骨髓中的比例并不高中位比例为而且进展到多发性骨髓瘤MM患者的比例不足因此意味着AL型淀粉样变性与MM在生物学特征存在较大的差异。最美国梅奥医学中心对例初诊AL型淀粉样变性患者行FISH检测发现AL型淀粉样变性患者较MM患者出现异常的比例更高其中一半的AL型淀粉样变性患者出现;其次为和染色体三体;另外的患者出现染色体异常并且提示预后不良。尽管全外显子测序并未观察到AL型淀粉样变性的基因突变特征但两类疾病的突变高频基因均位于RAS和NF-B信号通上。淀粉样蛋白可变区的VL基因突变与受累器官高度相关相关研究发现IGVL-克隆易累及肾脏IGVL-易累及心脏上述错误折叠轻链的异常表位可能是抗淀粉样蛋白抗体的靶点二者结合后形成纤维样沉积由此可见基因的检测对AL型淀粉样变性的诊断具有重要意义。就本例患者而言若能进行IGVL-突变检测无疑将对判断心脏累及提供更大的帮助。

在我国大部分AL型淀粉样变性患者就诊时均有不同程度靶器官受累对于有脏器损害、软组织损害及凝血功能异常的患者均需尽快。然而对于受累器官未表现出功能障碍或者说病变程度未确定的意义不明的单克隆免疫球蛋白血症患者不需要立即。的目的在于使受累器官功能获得尽可能深程度的改善;但是现有的都只是靶向于克隆性浆细胞降低血清单克隆免疫球蛋白水平并最终通过人体的清除机制获得器官缓解。因此现阶段的目标是高质量的血液学缓解即达到VGPR及以上的血液学缓解。器官缓解往往发生在获得血液学缓解的~个后。另外还要注意区灶性和系统性淀粉样变如果缺乏单克隆免疫球蛋白单纯发生在上呼吸道、泌尿道、胃肠道或皮肤的淀粉样变性称为局灶性淀粉样变以局部为主。

本例患者病程较长心脏、肾脏受累严重难度大。到底采用何种化疗方案比较合适的确需要格外慎重。在制订方案时首先要与患者及家属充分沟通不仅要根据患者病情、度分期、合并症进行评估也要了解患者的经济承受能力尽量减小的不良反应降低相关病死率。患者短期内频繁晕厥发作外院行冠脉造影过程中出现心脏停搏可见患者心脏受累严重存在较高的心脏猝死风险因此在化疗给予双向植入永久心脏起搏器尽管在植入心脏起搏器手术过程中再次出现心脏停博经抢救复律而后未再发生晕厥及心脏骤停情况也为化疗提供了提保障。

目AL型淀粉样变性的主要是抗浆细胞因此大多参考类似于MM的方案但是AL型淀粉样变性的患者相关并发症明显高于MM因此部分患者需要剂量调整。目国际上尚无标准的方案推荐无论是对于新诊断的还是复发难治性的AL型淀粉样变性患者含有硼替佐米、来那度胺和沙利度胺等新药的方案都表现出了一定的疗效而以马法兰为主的方案在临床中也有其应用价值。由于该患者心功能差低蛋白血症大量蛋白尿靶器官受累严重分期较晚但患者经济状况良好依从性良好因此综合考虑首先硼替佐米为主方案且给予低剂量 、静脉给药考虑到水肿严重再联合用药时给予小剂量地塞米松总剂量 。

患者接受VD方案个疗程后达PR个疗程后达到VGPR但再个疗程后出现腹泻考虑与硼替佐米的不良反应相关同时不排除肠道淀粉样变性可能。此时患者也希望能采用方便用药的因此既要兼顾疗效又要考虑患者的耐受性何种方案更合适?我们借鉴了小剂量环磷酰胺联合泼尼松持续给药老难治复发MM患者的经验这一方案对心功能差、体能状况差的MM患者表现出不俗的效果联合新药来那度胺组成RCP方案同时考虑到心脏淀粉样变性患者具有心内血栓风险因此在进行化疗的同时加强利尿、抗凝等对症支持保持电解质稳定尽量避免使用&;受体阻滞剂、血管紧张素酶剂和血管紧张素受体阻滞剂以防止加重患者的病情。患者接受RCP方案个疗程后首先获得血液学CR而后靶器官也在逐渐缓解中。最N等同样观察到对于既往硼替佐米或者来那度胺的多药耐药复发难治性MM患者RCP方案仍是具有良好疗效的选择。

目国际上较多中心将自体造血干细胞移植ASCT作为一线方案推荐适应证包括龄&;岁体能状态评分ECOG&;分TT&; &;L收缩压&; HGFR&;  不含长期透析患者心功能NYHA分级~级严重受累的重要器官肝、心脏、肾或自主神经&;个但是对于骨髓浆细胞比例&;的患者在ASCT至少个疗程。目在我国大多患者对ASCT接受程度有限而且国内只有较大的中心能进行移植而且对于重要靶器官由于检测手段的、低估了其受累程度增加了移植相关风险因此将ASCT作为一线的患者比例较低。经过肿瘤负荷降低并且在过程中能观察到患者反应及不良反应可为后续移植做更加充分的准备。因此对于没有经过充分病情评估及浆细胞比例高的患者先进行个疗程评估疗效后进而考虑ASCT。

AL型淀粉样变性的力争达到血液学和器官水平的缓解这是最大的目的。但往往血液学的缓解较早出现而器官缓解往往发生在获得血液学缓解的~个后。血液学缓解分为CR、VGPR、PR、疾病稳定SD和疾病进展PD。器官缓解主要评价心脏、肾、肝及外周神经这种主要的受累器官。在期间每个疗程进行疗效评估若个疗程后不能达到PR及以上的疗效应及时更改方案。获得VGPR及以上缓解后再巩固个疗程。

对于AL型淀粉样变性的目认为达到VGPR以上疗效再巩固个疗程也并未明确提出如同MM类似的巩固强化及维持模式。但从本例患者过程可见RCP方案的持续无疑更进一步提高了患者疗效因此对于AL型淀粉样变性也应更多参考和借鉴MM经验和。

本例患者诊断时根据梅奥医学中心修改分期中为Ⅲ期提示预后差但整体疗效显著且诊断时骨髓浆细胞比例不高无不良细胞遗传学预后因此对于预后分期除临床应用广泛的美国梅奥临床分期分期或者分期所列指标外也应结合肾脏分期系统以及其他相关指标包括FLC、FISH及流式细胞术等。SFLC的预后价值已整合到梅奥分期中来国协和血液内科回顾性分析有完整FLC数据的例AL型淀粉样变性患者的临床资料更进一步在高水平FLC是影响患者预后的因素。

FLSH在MM中的预后指导价值已非常明确然而对于AL型淀粉样变性是否有独特的FISH特征尚不清楚。最来自美国梅奥医学中心的数据显示:例初诊AL型淀粉样变性细胞遗传学比例最高的;患者一线接受基于硼替佐米为主或免疫调节剂为主方案时其获得VGPR以上疗效比例均低于接受马法兰或ASCT为主方案的患者硼替佐米:对P=;免疫调节剂:对P=其OS分析中观察到同样的现象。然而与MM完全不同的是三体型的患者无论一线接受任何方案其疗效和预后均较差;对于患者由于与其他染色体异常患者伴行出现比例较高因此较难分析其预后这在MM患者中也较为常见。因此FISH遗传学特征的迥异更加说明MM和AL型淀粉样变性具有本质上不同的生物学特征如何更加全面和深入地认识其机制是今后需要深入探寻的方向。随着检测技术的进步多参数流式细胞术检测骨髓克隆细胞比例已成为评估血液肿瘤疗效和预后的重要方法。尽管在AL型淀粉样变性研究较少但来自西班牙的学者观察到AL型淀粉样变性患者骨髓中单克隆浆细胞比例大于提示预后不良而美国梅奥医学中心的学者对例AL型淀粉样变性患者研究发现诊断时克隆浆细胞比例&;的患者无论是疾病无进展时间还是OS时间均较浆细胞比例&;的患者短。

综上随着对AL型淀粉样变性认识的深入对该病的临床关注程度也逐步提高。但早期诊断仍是提高疗效的提。目我国临床仍以MM的三个骨架药物为主并联合ASCT但这些新药的更新换代产品及靶向单抗CD或CS-已在国外进入临床试验阶段必将推动AL型淀粉样变性的更新。同时及心脏辅助装置也为器官严重受累患者带来新的希望。

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